La Administración Nacional de Medicamentos y Tecnología Médica (ANMAT) dio luz verde en el país al uso de esketamina, un spray nasal indicado para el tratamiento de la depresión en personas que no responden a las terapias tradicionales. Se trata de un medicamento con un mecanismo de acción innovador, de efecto rápido, que debe ser autoadministrado exclusivamente en un entorno médico controlado.

La depresión es un problema prioritario en la agenda de la salud pública. En Argentina, según el primer estudio epidemiológico en salud mental, de 2018, el trastorno depresivo mayor alcanza al 8,7% de la población mayor de 18 años. En el mundo, se calcula que unas 350 millones de personas conviven con este trastorno que se caracteriza por la presencia de tristeza, pérdida de interés o placer, sentimientos de culpa o falta de autoestima, trastornos del sueño o del apetito, sensación de cansancio y falta de concentración y que puede afectar en forma significativa la capacidad de afrontar las tareas diarias y mantener las conexiones sociales. Se presenta en formas leves, moderadas y graves: todas requieren tratamiento para reducir su impacto en la calidad de vida.

«Actualmente, la depresión se medica con antidepresivos. Primero se indica uno, se va optimizando la dosis, después puede combinarse con otro antidepresivo o con otros medicamentos (antipsicóticos, estabilizadores del humor y de la hormona tiroidea). No obstante, con todas las alternativas disponibles hasta el momento, hay un 30% de pacientes que no responden. A ese cuadro se lo llama depresión resistente al tratamiento», explica a Clarín Daniel Mosca, médico psiquiatra del Hospital Alvear y del servicio de Atención Médica de Emergencias (SAME) de la Ciudad de Buenos Aires.

La esketamina es la primera innovación científica desarrollada en décadas para personas con cuadros depresivos que no han respondido en forma adecuada a varios tratamientos, incluidos varios fármacos y psicoterapia. En Estados Unidos, la FDA recientemente también la aprobó para el tratamiento de la depresión con riesgo de suicidio (en Argentina se calcula que esa indicación podría autorizarse a mediados del año que viene).

«Todo avance en el tratamiento de la depresión es una gran novedad«, dice a este diario Marcelo Cetkovich, jefe de Psiquiatría de INECO y profesor del Departamento de Psiquiatría  y Salud Mental de la Facultad de Ciencias Médicas Universidad Favaloro, quien destaca que la esketamina es un medicamento «con un mecanismo de acción muy novedoso».

El origen del desarrollo se remonta más de una década atrás, «cuando un grupo de investigadores -entre los que se encontraba el psiquiatra argentino Carlos Zárate, que trabaja en el Instituto Nacional de la Salud Mental (NIHM), de Estados Unidos-, que estudiaba la neurobiología de la depresión propusieron la participación de una proteína (el receptor NMDA del neurotransmisor ácido glutámico). Buscaron algún fármaco que actuase sobre ese receptor para hacer lo que en ciencia se denomina una ‘prueba de concepto’, es decir un experimento que permite avanzar en una línea de investigación», cuenta Cetkovich.

Y continúa: «Así encontraron la ketamina, un anestésico disociativo que también tiene un uso adictivo ilegal. Lo probaron en un grupo de personas con depresiones resistentes, es decir que no habían respondido a ningún tratamiento, y los resultados fueron muy llamativos. Los síntomas desaparecían en forma muy rápida, aunque breve. A partir de ese, y otros estudios, el laboratorio Janssen comienza el desarrollo de un derivado, la esketamina, que se puede administrar mediante un spray nasal».

La esketamina ayuda a restaurar las conexiones sinápticas en las células cerebrales en personas con trastorno depresivo mayor. Para Mosca, se trata de un alternativa que marca un antes y un después en el manejo de los cuadros resistentes, no solo por su mecanismo de acción (que se concentra en el neurotransmisor glutamato), «si no por los resultados que se encontraron en los estudios clínicos, que incluyeron pacientes que no habían respondido a los antidepresivos habituales y con la esketamina un porcentaje importante empezó a responder, remitió su cuadro depresivo y recuperó su calidad de vida».

El médico del Hospital Alvear destaca, además, la rapidez de la respuesta, que puede verse en cuestión de horas. «Con los antidepresivos actuales tenemos que esperar como mínimo entre 2 y 4 semanas para que hagan su efecto y debemos esperar que el paciente responda al medicamento y a la dosis. Si debemos hacer cambios, sea de dosis o medicamento, puede pasar más tiempo.»

En Argentina, el trastorno depresivo mayor alcanza a casi uno de cada 10 adultos.

En Argentina, el trastorno depresivo mayor alcanza a casi uno de cada 10 adultos.

Autoadministración controlada

La esketamina se administra junto con un antidepresivo oral, exclusivamente en un entorno médico controlado, por lo que no se dispensa en forma directa a los pacientes. El dispositivo lo recibe el centro de salud, adonde las personas deben concurrir para la autoadministración por vía nasal, que se realiza bajo supervisión profesional, con el objetivo de controlar la aparición de eventos adversos, como mareos, ansiedad y sensación de irrealidad transitoria, entre otros, que pueden prolongarse durante unos minutos. Uno de cada cuatro pacientes que recibieron esketamina en estudios clínicos experimentaron una disociación grave.

Durante el primer mes, se indican dos o tres dosis (cada dispositivo contiene 28 miligramos de esketamina), dos veces por semana. Después, en base a la respuesta del paciente, puede bajarse a una visita semanal, precisa Mosca. Y una vez que el paciente se recuperó, la fase de mantenimiento establece una cada 15 días, aunque algunos pacientes enrolados en los estudios clínicos la reciben en esa etapa solo una vez por mes, añade el médico que participó de los ensayos clínicos con la droga realizados en el país (en la actualidad, continúa uno abierto de seguimiento a largo plazo).

Costoefectividad, en debate

El médico psiquiatra Pablo Richly, director médico del director del Centro de Salud Cerebral (CESAL), se muestra escéptico respecto del impacto de la esketamina, ya que considera que «no hay evidencia objetiva para llamarla revolucionaria». «El año pasado se aprobó para depresión resistente con bastantes críticas y ahora le sumaron la indicación de depresión con ideación suicida, a pesar de que no reduce la suicidalidad. Parece más un éxito comercial que sanitario. De hecho, en Reino Unido, el Servicio Nacional de Salud (NHS) no la recomienda por dudas en la eficacia clínica y costo eficacia, un tema también discutido en Estados Unidos», dijo a Clarín.

Un trabajo publicado el año pasado en la revista Epidemiology and Psychiatric Sciences, que revisó la evidencia disponible hasta el momento, sostenía que se necesitaban ensayos más grandes para «definir mejor el lugar que ocupa la esketamina en la terapia, con el objetivo de aclarar si hay algo más que humo y espejos».

Entre las críticas y las razones para la cautela manifestadas por los investigadores destacaban, entre otras, que en los estudios clínicos la droga se comparó contra placebo (una sustancia inerte a nivel farmacológico) y no contra un comparador activo (como combinaciones de drogas utilizadas para el tratamiento de la depresión) y que faltan estudios a largo plazo para determinar si el efecto agudo se mantiene en el tiempo.

«La evidencia de los ensayos clínicos sugiere que la esketamina con un antidepresivo oral puede ser más eficaz para aliviar los síntomas de la depresión que el placebo y un antidepresivo oral. Pero no está claro cuánto beneficio proporciona sobre otros antidepresivos orales con antipsicóticos o terapia adyuvante de litio, antidepresivos orales combinados u otros tratamientos alternativos porque estos tratamientos no se han comparado directamente. Además, la evidencia disponible no incluyó terapias psicológicas», planteó en un comunicado el Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica (NICE), del Reino Unido, que no recomienda el uso del aerosol nasal para la depresión resistente al tratamiento debido a las incertidumbres sobre su eficacia clínica y costoefectividad.

Respecto del último punto, un artículo publicado en julio en Psychiatry online concluyó que es «poco probable que la esketamina sea rentable para el tratamiento de la depresión resistente al tratamiento en los Estados Unidos a menos que su precio baje más del 40%«.

Sin entrar en el la discusión sobre el precio del medicamento, Mosca hizo hincapié en el alto costo de la depresión resistente al tratamiento. «Hay estudios internacionales que muestran que las personas sanas pierden hasta 6 días laborales por año. Las personas que tienen depresión pierden 21 días (3,5 veces más) y las que tienen depresión resistente, 36, o sea, seis veces más que las personas sanas. A todo esto habría que sumarle el costo de toda la medicación que reciben, que probablemente sea más barata, pero son cantidades que van a tener que tomar durante años y habría incluir los costos de la cantidad de hospitalizaciones».

En Argentina, de acuerdo al sitio Precios de remedios, el precio de la presentación de 56 mg es 46 mil pesos, y de la de 84 mg, 69 mil. Desde la compañía farmacéutica que lo comercializa destacan que se trata de un tratamiento innovador (no comparable a otros tratamientos disponibles) y que el tipo de cobertura variará de acuerdo al sistema de salud que tenga cada paciente.

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